Bericht von Dr. Fumihiko Urano (Washington University in St. Louis, USA)

Unsere klinische Neuverabreichung von Dantrolen-Natrium ist derzeit noch nicht abgeschlossen. Die Studie begann im Januar 2017. Zweiundzwanzig Patienten mit Wolfram-Syndrom wurden eingeschrieben.  Zwei Patienten beschlossen, die Studie aus persönlichen Gründen zu verlassen und ein Patient konnte die Studie aus medizinischen Gründen nicht beginnen.  So begannen neunzehn Patienten, Dantrolen-Natrium zu nehmen.  Bis heute nehmen fünfzehn von ihnen Dantrolen seit mehr als 6 Monaten.  In diesem Stadium hat mein Team nur wenige Nebenwirkungen festgestellt und sichere Dosierungen bei Erwachsenen und Kindern festgelegt. Ich sah bei manchen Patienten einige positive Auswirkungen auf die verbleibenden Betazellfunktionen, die Sehschärfe und die neurologischen Funktionen, konnte jedoch bei anderen Patienten keine positiven Effekte feststellen.  Da alle Teilnehmer Dantrolen einnehmen, können wir nicht folgern, ob und welche Wirkungen auf Dantrolen zurückzuführen sind.  Dennoch habe ich die Daten von fünfzehn Patienten an Statistiker gesandt, die nicht an unseren Wolfram-Studien beteiligt waren (ich und meine Kollegen sind voreingenommen, wie Sie sich vorstellen können).  Wir werden in den nächsten Monaten mehr über das Ergebnis dieser Studie erfahren.

Ich möchte Ihnen die einzelnen Schritte vorstellen, die uns heute bei der Durchführung unserer ersten klinischen Studie unterstützen können. Wir machen stetige Fortschritte bei der Entwicklung neuer Medikamente, der regenerativen Therapie und der Gentherapie. Seit 2002 beschäftige ich mich mit meiner Strategie zur therapeutischen Entwicklung des Wolfram-Syndroms CURE4WOLFRAM. Meine aktuelle Version 4.0 ist folgende:

  1. Die Progression stoppen

 ER Calciumstabilisatoren

Einer der häufigsten molekularen Signalwege, die bei Patienten mit Wolfram-Syndrom und Diabetes-Patienten verändert sind, ist die unausgewogene zelluläre Calciumhomöostase. Genauer gesagt sind die Kalziumspiegel im Endoplasmatischen Retikulum (weiter im Text als ER bezeichnet) bei Patienten mit Wolfram-Syndrom niedriger, was zu Zelldysfunktion und Zelltod führt.  Um diese Herausforderung zu meistern, testen wir derzeit, ob ein ER-Kalziumstabilisator, Dantrolen-Natrium, das Fortschreiten des Wolfram-Syndroms verzögern kann. Dabei handelt es sich hier um ein bereits zugelassenes Medikament zur Behandlung von Muskelspastizität und hohem Fieber, die durch Anästhesie ausgelöst werden.  In Zell- und Mausmodellen zeigte sich, dass Dantrolen-Natrium den ER-Kalziumspiegel stabilisiert und den Zelltod verhindert.  Derzeit wird eine klinische Studie mit Dantrolen-Natrium bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Wolfram-Syndrom durchgeführt. Außerdem entwickeln wir neuartige ER-Calciumstabilisatoren (d.h. Dantrolen der zweiten Generation) zur Behandlung des Wolfram-Syndroms.

 Molekulare Prothetik

Ein anderes häufiges Problem bei Patienten mit Wolfram-Syndrom ist ER-Stress, der durch die Expression von mutiertem Wolfram-Protein, das in Patientenzellen produziert wird, verursacht wird. Um dieses Problem zu lösen, entwickeln wir molekulare Prothetik, die die Struktur des mutierten Wolfram-Proteins optimieren kann.

  1. Das restliche Gewebe schützen und neu aufbauen

Unser zweiter Schritt zur Heilung des Wolfram-Syndroms ist der Schutz und das erneute Wachstum des verbleibenden Gewebes mittels regenerativer Therapie. Wir haben ein natürlich produziertes Molekül in unserem Körper entdeckt, das die Vermehrung von beschädigten Betazellen und Gehirnzellen aktivieren kann.  Expressionslevel dieses Moleküls, MANF, sind in unserem Körper normalerweise niedrig.  Wir entwickeln eine Methode, um die Aktivität von MANF mit einer Pille zu verbessern, die die Funktionen von MANF und Gentherapie nachahmen kann (d.h. ein sicheres Virus, das MANF exprimiert).

  1. Die pathogenen Gene ersetzen

Zur Heilung des Wolfram-Syndroms, einer genetischen Erkrankung, müssen wir die Ursache der Krankheit, nämlich den Funktionsverlust des Wolfram-Syndroms, WFS1, angehen. Mit der CRISPR / CAS9-Technologie versuchen wir, ein pathogenes Wolfram-Gen (WFS1-Gen) durch ein gesundes Wolfram-Gen zu ersetzen. [Red.: CRISPR/Cas9 ist eine neue, molekularbiologische Methode, um DNA gezielt zu schneiden und anschließend zu verändern. Auf diese Weise können einzelne Gene – genauer: DNA-Bausteine – umgeschrieben oder „editiert“ werden.] Wir versuchen auch, ein sicheres Virus, das das normale WFS1-Gen exprimiert, in die Zellen von Patienten einzuführen.

Frei übersetzt und redigiert nach: http://thesnowfoundation.org/dr-uranos-january-2018-update/ (zuletzt aktualisiert: 04.03.2018) und https://wolframsyndrome.dom.wustl.edu/cure4wolfram-4-0/ (zuletzt aktualisiert: 05.04.2018)